基于传统性效及现代研究的姜黄质量标志物分

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摘要：姜黄为我国传统中药，味辛、苦，性温，具有破血行气、通经止痛之功效，其用药历史悠久，最早收载于《新修本草》。对姜黄化学成分及主要药理活性进行总结，并基于传统性效及现代研究两方面对姜黄质量标志物进行预测分析。建议对姜黄的芳姜黄酮、α-姜黄酮、β-姜黄酮、姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素及黄酮类等成分进行定性、定量分析，进一步开展其所含的萜类和甾醇类等成分化学物质组的深入研究，为明确姜黄的质量标志物和姜黄质量评价研究提供科学依据。

姜黄为姜科（Zingiberaceae）姜黄属CurcumaL.植物，又称黄姜、毛姜黄，主要分布于我国四川、广西、福建、江西等地。《中国药典》年版记载，姜黄为姜科植物姜黄CurcumalongaL.的干燥根茎，性温，味辛、苦；归脾、肝经。具有破血行气、通经止痛之功效，用于胸胁刺痛、痛经经闭、跌扑肿痛等疾患[1]。《新修本草》最早收载入药，谓之“主心腹结积，疰忤，下气破血，除风热，消痈肿。”姜黄含有丰富天然着色剂——姜黄素，姜黄粉还用于咖喱，具有重要经济价值[2]。据医学百科网、药智数据网统计，以姜黄组成中药方剂达种，用于治疗妇人气滞血瘀、脘腹胀痛、肩膊疼痛、产后下血不止、隔脘痞闷等多种疾病。中药质量是中药临床疗效的基础和保障，刘昌孝院士[3]提出“中药质量标志物”的概念，为中药质量评价拓展了新的思路。本文对姜黄化学成分及主要药理活性进行总结，并基于其辛、苦味，破血行气、通经止痛之传统功效及生源途径、药理作用、药物动力学的现代研究两方面对姜黄质量标志物进行预测分析，以期为开展基于“质量标志物”理论的质量标准研究，制定合理的质量评价提供科学依据。

1化学成分研究

姜黄含有多种化学成分，主要包括姜黄素类、挥发油、黄酮类、糖类、生物碱、有机酸、无机元素等其他化合物。其中姜黄素类和挥发油成分在姜黄中含量较大，为其主要药效成分。

1.1姜黄素类

姜黄中含有丰富的黄色素类成分，其母核为二苯基庚烃，是姜黄的主要活性成分，姜黄色素类中以姜黄素为主，约占70%[4]，这类化合物还包括脱甲氧基姜黄素和去二甲氧基姜黄素，分别占姜黄色素10%～20%、10%[4]。姜黄中还含有一系列微量的黄色素类成分，目前从姜黄中发现有30多种天然姜黄素类化合物[5]，近年来不断有研究者发现新姜黄素类成分。已有学者已对姜黄素类成分进行结构鉴定，见图1和表1。白云飞等[6]在姜黄乙醇提取物中首次分离得到1,5-二(4-羟基苯基)-戊-(1E,4E)-1,4-二烯-3-酮。崔语涵[2]在姜黄正丁醇萃取物中首次分离异环去甲氧基姜黄素。

1.2挥发油

挥发油包括倍半萜类化合物和单萜类化合物，其结构类型主要有吉马烷型、蒈烷型、没药烷型、桉烷型、愈创木烷型、榄香烷型、苍耳烷型等[14]。孙秀燕等[15]从姜黄组分分离得到芳姜黄酮、α-姜黄酮及β-姜黄酮，约占姜黄挥发油总量的80%。除此之外，目前从姜黄中分离得到的挥发油类化合物包括姜黄新酮、4-异丙基甲苯、乙基-四甲基环戊二烯、β-红没药烯[15-16]、1-(1,5-二甲基-4-己烯-1-基)-4-甲基苯、[S-(R*,S*)]-3-(1,5-二甲基-4-环烯基)-6-亚甲基环己烯、对伞花烯、2-乙基对二甲苯、5-甲基水杨醛[17]、2,5-二氢脱氧没药烷-3,10-二烯（2,5-dihydroxybisabola-3,10-diene）、4,5-二氢脱氧没药烷-2,10-二烯（4,5-dihydroxybisabola-2,10-diene）、甜没药姜黄醇（bisacurone）[19-20]、甜没药姜黄醇A（bisacuroneA）[18-19]、甜没药姜黄醇B（bisacuroneB）[17,19]、甜没药姜黄醇C（bisacuroneC）、去氢姜油酮（dehydrozingerone）[18]、姜黄酮醇A（turmeronolA）[18-20]、姜黄酮醇B（turmeronolB）、红没药醇（bisabolone）、8-羟基-芳环-姜黄酮（8-hydroxyl-ar-turmerone）、红没药醇-9-酮（bisabolone-9-one）、(6S)-2-甲基-6-[(1R,5S)-(4-亚甲基-5-羟基-2-环己烯)-2-庚烯-4-酮]（(6S)-2-methyl-6-[(1R,5S)-(4-methene-5-hydroxyl-2-cyclohexen)-2-hepten-4-one]）[16,20]、2-甲氧基-5-羟基没药烷-3,10-二烯-9-酮（2-methoxy-5-hydroxybisabola-3,10-diene-9-one）、2,8-环氧-5-羟基没药烷-3,10-二烯-9-酮（2,8-epoxy-5-hydroxybisabola-3,10-diene-9-one）、2-(2,5-二羟基-4-甲基环己烯-3-烯基)-丙酸[2-(2,5-dihydroxy-4-methylcyclohex-3-enyl)-propanoicacid]、4-亚甲基-5-羟基没药烷-2,10-二烯-9-酮（4-methylene-5-hydroxybisabola-2,10-diene-9-one）[19]、6-(4,5-二羟基-4-甲基-2-环己烯-1-基)-2-羟基-2-甲基庚烷-4-酮[6-(4,5-dihydroxy-4-methyl-cyclohex-2-en-1-yl)-2-hydroxy-2-2methylheptan-4-one][16]、姜烯、α-姜黄烯[21-22]、β-水芹烯、莪术醇[21]、莰烯、柠檬烯、樟脑、莪术二酮[23]、姜黄酮J（curcumaoneJ）等[24]。国产姜黄挥发油中主要含有主要为芳姜黄酮、α-姜黄酮、姜烯、芳姜黄烯、β-红没药烯等[25]。黄超等[26]从姜黄95%乙醇提取物中获得2个新没药烷型倍半萜成分，见图2。姜黄挥发油中主要萜类成分的结构见图3。

1.3黄酮类

从姜黄中分离并鉴定得到的黄酮类化合物有二氢黄酮醇、黄酮、黄酮醇，及其糖苷配基杨梅素、黄体素、槲皮素、芹菜素、山柰酚等[27-29]。

1.4糖类

姜黄含有糖类成分，阿拉伯糖1.1%、果糖12%、葡萄糖28%；还有酸性多糖A、B、C、D[30]。

1.5有机酸类

从姜黄中分离出的有机酸类包括水杨酸、藜芦酸、阿魏酸、丁香酸、肉桂酸、芥子酸、绿原酸、间羟基苯甲酸和对羟基苯甲酸[31]，除此之外还含有琥珀酸、原茶儿酸（protocatechuicacid）[32]。

1.6其他

从姜黄根茎中分离到β-谷甾醇、豆甾醇、直链脂肪酸、单烯酸及二烯酸[32-33]。陈少东等[34]采用ICP-MS及ICP-AES从姜黄中测出Li、B、Mg、Al、P、Ca、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Sr、Ba、Cd、Pb19种无机元素。

2药理作用

2.1基于传统功效的药理作用

姜黄味辛、苦，性温，归脾、肝经，其辛散苦泄温通，为血中气药，其传统功能可归为2大方面，一是破气行血，二是通经止痛，不仅常用于气证痞证，善治气滞血瘀之胸胁刺痛、胸痹心痛，同时又可通利经脉，常用于瘀阻经脉之经闭痛经，癥瘕积聚，以及跌打损伤之瘀肿疼痛等病症。

2.1.1破气行血气滞血瘀、气证痞证、胸痹心痛、脘腹胀痛。对血液循环系统、运动系统的影响姜黄素对甲胆碱和KCl诱导的气管平滑肌收缩具有松弛作用，其作用与茶碱相当[35]。姜黄中主要行血活性成分有姜黄油、姜黄素、脱甲基姜黄素、去二甲基姜黄素及类姜黄素cyclocurcumin，综合相关研究，姜黄行血的机制可能为①降低胶原蛋白酶和凝血酶诱导的血小板酪氨酸磷酸化，同时抑制血小板活化、血小板自由基生成及血小板黏附和聚集发挥抗凝血作用；②激活纤溶酶发挥抗血栓作用；③通过L型钙通道抑制肌球蛋白轻链磷酸化和钙内流发挥抗血管平滑肌收缩作用。研究发现，姜黄提取物对肠的肌肉具有松弛作用[36]，姜黄水提物可使清醒兔的胃酸分泌液减少，姜黄甲醇提取物则降低清醒兔的胃蛋白分泌量[37]。

2.1.2通经止痛经脉不通，痛经闭经、风痹臂痛。对生殖系统、循环系统的影响姜黄具有镇痛作用，多名学者对其镇痛的药效和作用机制开展了系列研究，为其通经止痛提供了药理学依据。卢彩会等[38]发现姜黄油（2.50、4.00μL/g）能减少小鼠因冰醋酸所致扭体次数，延长小鼠在热板上的时间，具有极显著的镇痛活性。邵翠[39]研究表明姜黄素可提高神经病理性疼痛SNI模型大鼠的机械痛阈值，其机制可能与DRG（L4-L5背根神经节）中下调CCL2的表达有关。修玮[40]采用缩宫素诱导的方法建立原发性痛经大鼠模型，发现散结乳癖膏（莪术、姜黄、急性子、天葵子、木鳖子、白花组成）通过降低原发性痛经大鼠子宫组织中PGF2α含量，提高PGE2含量，抑制子宫平滑肌疫挛性收缩，增加血液灌流量，改善微循环，对原发性痛经有治疗作用。研究发现[41]，姜黄提取物turmerosaccharides可缓解碘乙酸一钠（MIA）诱导的骨关节炎（OA）模型大鼠疼痛。

2.2基于拓展功效的药理作用

2.2.1抗肿瘤作用姜黄挥发油对多种肿瘤细胞的增殖、迁移有抑制作用并诱导肿瘤细胞凋亡。昝雪娟等[42]研究表明，姜黄挥发油体外可抑制皮肤鳞癌A细胞增殖并诱导其凋亡，且抑制细胞增殖作用与药物剂量呈正相关，姜黄挥发油通过调节线粒体凋亡途径的关键蛋白酶caspase-3和caspase-9的表达诱导A细胞发生凋亡，王叶等[43]研究发现，姜黄油中的芳姜黄酮通过Notch1/Hes1/PTEN途径实施对抑制A细胞增殖、迁移、侵袭并促使其凋亡。雷慧等[44]研究证实，姜黄油可以呈时间和剂量依赖的方式对人肝癌细胞SMMC-、Bel-及HepG2细胞均有抑制作用，其中对Bel-细胞抑制活性最强，且姜黄油可通过调节相关蛋白的表达，使Bax与Bcl-2的比值升高，并促使细胞色素C的释放激活Caspase途径诱导肝癌细胞凋亡。还有研究表明[45]，去二甲氧基姜黄素能明显抑制黑色素瘤细胞B16-F10增殖，且能抑制抗凋亡单位BCL-1的表达促使细胞凋亡。

2.2.2抗炎作用姜黄素及姜黄油能显著抑制链球菌细胞壁（SCW）诱导关节炎的雌性大鼠关节肿胀，具有抗风湿性关节炎作用，姜黄油可防止负责关节内炎性细胞（中性粒细胞趋化因子、GRO/KC、单核细胞趋化因子、MCP-1）和关键炎性细胞因子（IL-1β）的早期趋化[46]。生姜和姜黄按1∶1的比例口服给药，使膝关节炎症大鼠的寡聚基质蛋白（COMP）、透明质酸（HA）、丙二醛（MDA）、髓过氧化物酶（MPO）、白细胞介素-1（IL-1b）水平下降，升高超氧化物歧化酶（SOD）活性，具有抗炎、抗氧化的软骨保护作用[47]。

2.2.3抗氧化作用姜黄提取物可抑制CeCl3诱导的脂质过氧化、羰基蛋白（PCO）和高级氧化蛋白产物水平升高，提高抗氧化酶活性，对CeCl3诱导的脑损伤具有神经保护作用[48]。李兴丰[49]研究表明，姜黄中的姜黄素、去甲氧基姜黄素、及二去甲氧基姜黄素为姜黄醇提物抗氧化作用的物质基础。

2.2.4保肝作用姜黄醇提物可降低肝损伤大鼠血清丙氨酸转氨酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP）及天冬氨酸转氨酶（AST）的水平，具有抗肝损伤作用[50]，姜黄素可通过改善肝脏超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性以及CCl4诱导急性肝应激大鼠中谷胱甘肽含量，对肝损伤的有显著保护作用[51]。研究表明[52]，双去甲氧基姜黄素可明显下调硫代乙酰胺诱导肝纤维化小鼠肝组织中磷酸化的磷脂酰肌醇3-激酶（p-PI3K）、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（p-Akt）、Caspase-3及Bad蛋白的表达，具有抗肝纤维化作用。

2.2.5调血脂作用Zheng等[53]研究发现，从姜黄中分离出姜黄素类化合物L3具有改善糖、脂代谢和抗氧化作用，促进NO生成，保护胰腺、肝脏等器官，可改善糖尿病动脉粥样硬化的血脂异常和血糖过多，减少氧化应激。Ji等[54]报道，50%乙醇姜黄提取物可降低高脂大鼠血清三酰甘油（TG）和胆固醇水平，同时上调脂肪甘油三酯脂肪酶，激素敏感性等脂肪酶的表达来增加脂解。

2.2.6抗病原微生物作用体外实验表明，姜黄挥发油对枯草杆菌、白喉杆菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、蜡样芽孢杆菌、藤黄八叠球菌、鼠伤寒沙门氏菌、沙门氏菌、黄曲霉菌等真菌及黑曲霉素有不同程度的抑制作用[55-57]。姜黄中双去甲氧基姜黄素体外有抗人类呼吸道合胞病毒（RSV）活性[58]。

2.2.7治疗老年痴呆作用Xue等[59]研究姜黄中姜黄素对AD果蝇模型的抗bace-1和行为活性及寿命的影响，结果发现双去甲氧基姜黄素对BACE-1的抑制活性最强。印度姜黄中的姜黄素能显着改善D-半乳糖诱导的海马齿状回颗粒下细胞增殖和成神经细胞分化的减少且显着增加了齿状回的颗粒下区域中磷酸化CREB和脑源性神经营养因子的水平，提示姜黄可减轻D-半乳糖诱导的认知障碍[60]。研究发现[61]，用含有2%（w/v）酵母提取物的5%植物乳杆菌K发酵的姜黄粉（FCL）可以减轻东莨菪碱对小鼠记忆障碍的影响。

2.2.8其他双去甲氧基姜黄素可改善2型糖尿病（T2D）db/db小鼠产生的胰岛素抵抗及糖稳态失衡，其机制为上调骨骼肌AMPK-AS-GLUT4信号通路及下调肝脏表达的G6Pase和PEPCK蛋白，其效果优于罗格列酮[62]。姜黄煎液（含生药1g/mL）能降低子宫内膜异位症模型大鼠血清雌二醇表达量，抑制子宫内膜组织雌激素受体、血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶的表达，达到治疗子宫内膜异位症的目的[63]。

3质量标志物的分析

姜黄具有多种类型的化学成分，其质量取决于姜黄中所含的成分，其成分受种源、地域、气候、采收时间等因素影响。《中国药典》年版规定姜黄挥发油不得少于7.0%，含姜黄素不得少于1.0%。中药质量标志物是刘昌孝院士[3,64]提出的新概念，中药质量标志物是存在于中药材和中药产品中固有的或加工制备过程中形成的、与中药的功能属性密切相关的化学物质，作为反映中药安全性和有效性的标志性物质进行质量控制。因此，为对姜黄质量进行客观科学评价，通过文献分析，对姜黄质量标志物进行预测，有利于建立姜黄药材科学的质量控制方法。

3.1基于传统功效的质量标志物预测分析

传统功效（功能主治）是对中药有效性的概括，也是临床用药的依据。姜黄始载于《新修本草》，具有破血行气、通经止痛之功效，用于胸胁刺痛、癥瘕、痛经经闭、跌扑肿痛等。姜黄挥发油、姜黄素、脱甲氧基姜黄素及去二甲氧基姜黄素的抗血栓和抗凝血作用和姜黄素及类姜黄素cyclocurcumin对气管平滑肌的松弛作用与姜黄的传统功效“破气行血”一致；姜黄油和姜黄素的镇痛、抗炎、改善微循环作用与姜黄的传统功效“通经止痛”一致。以上几类成分与姜黄传统功效一致，是姜黄的主要药效物质基础，应可作为质量标志物的主要选择。

3.2基于传统药性的质量标志物预测分析

中药的性味归经是中药的基本属性，也是临症治法、遣药组方的重要依据，因此，也应作为质量标志物确定的依据之一。姜黄味辛、苦，性温，归脾、肝经。根据中药药性理论，“辛味”的物质基础应具有辛味的味觉特征；同时，还应具有“辛味”的功能属性。辛味中药大多具有刺激性和辛辣味，其中挥发油和苷类是构成辛味药味感的物质基础之一[65]。现代化学研究表明，挥发油、萜类、黄酮类等是辛味中药辛味的主要来源[66]。根据以上分析，姜黄中的挥发油、萜类、黄酮类成分应是其“性味”的主要物质基础，应将其作为姜黄质量标志物选择的重要参考依据。

3.3基于植物亲缘学及化学成分特有性证据的质量标志物预测分析

姜黄来源于姜科姜黄属植物，姜科植物有52属种，分布于热带、亚热带地区，主产亚洲，姜黄属CurcumaLinn.全世界约50种，主产东南亚，澳大利亚北部也有分布。我国约10种，主要分布在东南至西南部。在种姜科植物中，中国有21属余种和5变种，其中入药的有15属多种，约占国内种类1/2。姜黄在我国广西、福建、广东、云南、四川、湖北、陕西等地广为栽培[67]。

中药（药用植物）的生物学因素或非生物学因素所形成的次生代谢物（萜类、木脂素类、生物碱、蒽醌类、香豆素类）是在中医理论指导下研究中药有效成分和产品质量的重要依据，这些化合物不仅是中药产品研究、产品质量控制和质量标准建立的基础，也是新药开发的关键资源[3,68]。姜黄属化学型主要为挥发油类和姜黄素类，还有生物碱类、甾醇类等成分，不同化学型植物往往混杂生长在同一地区，由于受到环境和多基因调控等影响，它们在形态上难以区分，只在植物体化学成分组成类型、含量有差异。因此，从生源途径入手，探讨姜黄的化学成分，对于正确选择质量标志物，以期为其建立科学合理的质量标准提供有益参考。

挥发油类为姜黄重要的化学标志物，挥发油类包括倍半萜类化合物和单萜类化合物，倍半萜烯的数量和结构最为丰富，其中没药烷型倍半萜是姜黄属植物的主要次生代谢产物，被认为姜黄是其的唯一来源[69]。倍半萜类化合物由3种异戊二烯类化合物组成，主要通过胞质中的甲羟戊酸途径（mevalonatepathway）合成前体化合物由法呢基焦磷酸（farnesylpyrophosphate，FPP），然后由倍半萜合酶（sesquiterpenesynthases）催化形成结构各异的倍半萜类化合物[70]。姜黄中的没药烷型倍半萜属单环倍半萜，是由法呢基焦磷酸脱除焦磷酸环化而来。

3.4基于新的药效用途的质量标志物预测分析

姜黄常用于治疗高脂血症的药物中，如以姜黄为主要原料的姜黄清脂片、姜黄清脂丸、姜黄清脂分散片等中成药用于治疗瘀血阻络所致的高血脂症。研究发现姜黄挥发油和姜黄素可改善糖脂代谢，是治疗高脂血症的药效物质基础，姜黄素和姜黄油的主要成分芳姜黄酮、α-姜黄酮、β-姜黄酮也应是质量标志物的主要选择。

3.5基于药动学及体内过程相关性的质量标志物的预测

中药化学成分复杂，中药成分的复杂性是中药药效的多效性的基础。中药中虽有众多成分，但只有被吸收入血并在体内达到一定血药浓度的成分才能产生作用。因此，可以通过分析研究中药给药后血中移行的药物成分及其体内代谢过程，筛选出姜黄药效成分，并将其作为姜黄的质控指标。余伟邦等[71]比较姜黄提取物和姜黄素单体的大鼠药动学，结果表明，大鼠口服ig姜黄提取物后，与口服姜黄素单体相比，姜黄素原型药物浓度Cmax和药-时曲线下面积AUC(0→∞)分别是其2.3倍和3.4倍，提示姜黄素在体内能迅速转化姜黄素葡萄糖醛酸酶结合物和硫酸结合物，生物利用度高，姜黄提取物中的其他成分可转化为姜黄素或者促进药效成分姜黄素的吸收。因此，姜黄素可作为姜黄的质量标志物。

3.6基于化学成分可测性的质量标志物预测分析

化学成分的可测性也是确定质量标志物的重要依据。目前中药化学成分主要通过色谱来进行分析测定，姜黄的质量标志物须能在色谱上进行定性鉴定和定量测定，便于建立质量评价方法，制定科学性和可行性质量标准。根据以上分析，姜黄素类、倍半萜、单萜及有机酸类是姜黄质量标志物的重要选择。倍半萜和单萜类化合物成分复杂，分离纯化和结构鉴定难度大，不同萜类与活性相关性的构-效关系不清，目前多采用GC-MS进行定量和定性分析，缺少专属性的含量测定方法。姜黄素类和有机酸类易采用色谱方法进行测定，操作方便。众多学者已对姜黄部分化学成分进行了研究，如采用“一测多评”法可同时测定姜黄素类成分的姜黄素、去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素，该法提高了检验效率且降低检测成本，为姜黄多成分质量评价提供参考方法[72]；采用高效液相法可同时测定水杨酸、藜芦酸、阿魏酸、丁香酸等多种有机酸成分[31]。

综上所述，姜黄中的挥发油成分芳姜黄酮、α-姜黄酮、β-姜黄酮，姜黄素类成分中姜黄素、去甲基姜黄素、双去甲氧基姜黄素及黄酮类成分与其有效性密切相关，是其可能的主要药效物质基础，可作为质量标志物。宜进一步聚焦其所含萜类和甾醇类成分化学物质组的深入研究，建立专属性的测定方法，探寻姜黄不同产地、不同部位化学成分的差异，提高质量评价和质量控制的科学性。

4结语

姜黄用药历史悠久，具有广泛的生理活性，疗效确切，其多方面的药用价值具有广阔的开发利用前景。近些年来，姜黄药材大多来源于人工栽培，市面上姜黄的质量参差不齐，因此，建立科学、合理的质量评价方法，对姜黄的质量进行全面准确地评价并指导姜黄资源的合理利用，对于姜黄产业的健康发展具有重要的现实意义。中药性效是临床对中药疗效相关性质与功能的基本认识，对中药的临床使用具有重要的指导意义，本文以中药质量标志物的理论为指导，对姜黄化学成分与传统性效和现代药理学研究进行分析，并结合姜黄属植物没药烷型倍半萜类成分生源途径，为姜黄质量标志物的筛选和确定提供了证据和建议。

参考文献（略）

来源：韦棪婷，郝二伟，杜正彩，潘王芸，谭德超，陈晓璐，谢安然，侯小涛，邓家刚．基于传统性效及现代研究的姜黄质量标志物分析[J].中草药,,51(14):-.